Cell：新研究揭示蛋白IKAROS调节B细胞健康发育机制

细胞核是一个繁忙的地方。细胞蛋白扭转和牵引 DNA，将基因组折叠成复杂的三维结构，支持它的编码区域的功能。这种编排对细胞发育至关重要，而不同类型细胞的具体步骤却千差万别。在正确的细胞中，在正确的时间，在基因和遥远的控制开关之间建立正确的通信并非易事。事实上，很少有蛋白具有将基因组组织成正确结构的正确功能组合。

在一项的新研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所（LJI）、麻省总医院和哈佛医学院的研究人员展示了一种名为 IKAROS 的蛋白如何帮助基因组“编织”成 B 细胞分化和产生救命抗体所需的正确结构。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Lineage-specific 3D genome organization is assembled at multiple scales by IKAROS”。

共同领导这项新研究的LJI副教授Ferhat Ay博士说，“没有IKAROS，就无法制造出正常功能的B细胞。”

Ay是基因组结构方面的专家。他研究基因所在的位置以及基因组的某些部分是如何相互作用的。他的实验室开发生物信息学工具来绘制基因组三维图谱，这是了解免疫细胞发育遗传基础的关键一步。在这项新的研究中，Ay实验室与哈佛大学医学院麻省总医院的 Katia Georgopoulos 博士合作。Georgopoulos博士在之前已发现IKAROS对于免疫细胞发育至关重要。

Georgopoulos说，“IKAROS在这种发育过程中起着根本作用，它使造血干细胞分化为多种免疫细胞，包括B细胞。”这些早期研究已表明，IKAROS的功能缺失突变会导致动物模型中的淋巴恶性肿瘤，并与儿童和年轻成人B细胞前体白血病患者的不良预后有关。那么IKAROS能否作为B细胞正常发育所需的三维基因组结构的早期关键组织者?

Ay实验室和Georgopoulos实验室联手利用IKAROS小鼠遗传模型、B细胞分化方法、生物信息学工具和三维基因组图谱来验证这一假设，从而回答有关免疫细胞发育的重大问题。

该图展示了IKAROS如何将基因组转变为正确的三维结构，以激活B细胞发育所需的关键基因。图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.10.023。

Georgopoulos 实验室的讲师Yeguang Hu博士进行了技术要求很高的实验，以确定基因组的哪些部分在有 IKAROS 和没有 IKAROS 的情况下相互接触。Ay实验室的加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士生Daniela Salgado-Figueroa领导了对所生成的数百万亿字节的复杂数据集的分析工作。

这些作者发现，IKAROS 解决了 B 细胞发育中的一个大问题。B 细胞使用带有两个“臂”的受体来检测病原体。这些臂有一个“轻链”区和一个“重链”区。当 B 细胞识别到病原体时，就会产生具有匹配臂的抗体。

B 细胞在发育初期就组装了重链区。Ay实验室 和 Georgopoulos实验室发现，组装轻链区非常棘手，因为编码轻链区的基因在 DNA 上相距甚远。Ay 说，“整个区域需要以适当的三维构象重新排列。需要某种东西将它们连接在一起。”

幸运的是，IKAROS出现在了现场，帮助完成了一些基因组编排。这两个实验室发现，IKAROS 与基因组的特定位点结合，并以这些位点为锚点，控制形成非常有用的DNA环。所形成的DNA环将遥远的基因与其控制元件连接在一起，从而激活和表达正常 B 细胞发育和轻链重排所需的基因。同样重要的是，基因组的这种折叠使其他控制元件远离那些不应在 B 细胞中表达的基因。

在后续实验中，这些作者将 IKAROS 引入人类皮肤细胞。他们测试了 IKAROS 能否在一种自身不产生任何 IKAROS 的细胞类型中引起基因组组装。IKAROS确实做到了。IKAROS改变了皮肤细胞基因组大部分的三维结构，并形成了新的DNA环，其中的一些DNA环与他们分析的B细胞中的DNA环相似。

这些作者强调，研究染色质在三维空间中的组装方式有助于人们了解健康细胞是如何发育的，以及折叠不当的基因组是如何导致免疫缺陷和癌症等疾病的。展望未来，他们有兴趣了解更多有关IKAROS破坏和疾病产生的信息。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yeguang Hu et al. Lineage-specific 3D genome organization is assembled at multiple scales by IKAROS. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.10.023.

No IKAROS, no antibodies
https://www.lji.org/news-events/news/post/no-ikaros-no-antibodies/